By this author

In Silico Evaluation of the Effect of Geometrical Con guration and Charge of Opioid Antagonists on Their Binding to Opioid Receptors

Issue number 3 from 06.04.2025

Методом молекулярного докинга изучено влияние геометрической конфигурации и заряда молекул агонистов и антагонистов мембранных опиоидных рецепторов (ОR) на связывание с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Для процедуры докинга использовали трехмерные структуры фармпрепаратов, полученные методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и доступные в Кембриджской базе данных кристаллических структур (CCDC), а также их трехмерные модели, построенные в молекулярном редакторе. Трехмерная кристаллическая структура налмефена, отсутствующая в базе CCDC, впервые была получена в представленном исследовании методом РСА. Рассмотрены протонированные и депротонированные формы лигандов. Результаты исследования на примере морфина, кодеина, налоксона, налтрексона и налмефена показали, что способ получения трехмерных геометрических структур лигандов опиоидных рецепторов практически не влияет на расчетные значения свободной энергии связывания G, что свидетельствует о возможности использования в вычислительных экспериментах моделей лигандов, построенных in silico. Состояние протонирования молекулы лиганда, напротив, оказывает существенное влияние на величину свободной энергии связывания с ОR, что может отражаться на свойствах этой группы лекарств при изменениях значений рН в организме. При рассмотрении особенностей связывания энантиомеров опиоидов в лиганд-связывающий центр мю-опиоидных рецепторов на примере морфина было показано, что (-)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы, а не для фенольного гидроксила, как предполагалось ранее. В то же время проведенные исследования показали, что молекулярный докинг только частично позволяет описать фармакологическое действие анальгетиков и их антагонистов. Для ряда веществ, таких как кодеин и синтетический (+)-морфин, в эксперименте in silico имела место переоценка эффективности взаимодействия препарата с ОR, что требует продолжения совершенствования соответствующих расчетных методов и моделей.

23 0