Статьи автора

Взаимодействие альбумина с ангиотензин-I-превращающим ферментом по данным молекулярного моделирования

Номер выпуска 1 от 07.12.2025

Сывороточный альбумин человека (HSA) является эндогенным ингибитором ангиотензин-I-превращающего фермента (ACE) – интегрального мембранного белка, катализирующего расщепление декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II. Ингибируя ACE, HSA играет одну из ключевых ролей в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (RAAS). Однако о механизме взаимодействия между этими белками известно немного, структура комплекса HSA–ACE экспериментально еще не получена. Цель представленной работы – в эксперименте in silico исследовать взаимодействие HSA с ACE. Методом макромолекулярного докинга получены 10 возможных комплексов HSA–ACE. По количеству стерических и полярных контактов между белками выбран комплекс-лидер, его стабильность была проверена методом молекулярной динамики (МД). Проведен анализ возможного влияния модификаций в молекуле альбумина на его взаимодействие с ACE. Проведен сравнительный анализ структуры полученного нами комплекса HSA–ACE с известной кристаллической структурой комплекса HSA с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Полученные результаты молекулярного моделирования очерчивают направление для дальнейшего изучения механизмов взаимодействия HSA–ACE в экспериментах in vitro. Знание этих механизмов поможет в разработке и совершенствовании фармакотерапии, направленной на модуляцию физиологической активности ACE.

104 0

IN SILICO ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ГЕОМЕТРИЧЕСКОЙ КОНФИГУРАЦИИ И ЗАРЯДА АНТАГОНИСТОВ ОПИОИДОВ НА СВЯЗЫВАНИЕ С РЕЦЕПТОРАМИ

Номер выпуска 3 от 06.04.2025

Методом молекулярного докинга изучено влияние геометрической конфигурации и заряда молекул агонистов и антагонистов мембранных опиоидных рецепторов (ОR) на связывание с мю-, дельта- и каппа-опиоидными рецепторами. Для процедуры докинга использовали трехмерные структуры фармпрепаратов, полученные методом рентгеноструктурного анализа (РСА) и доступные в Кембриджской базе данных кристаллических структур (CCDC), а также их трехмерные модели, построенные в молекулярном редакторе. Трехмерная кристаллическая структура налмефена, отсутствующая в базе CCDC, впервые была получена в представленном исследовании методом РСА. Рассмотрены протонированные и депротонированные формы лигандов. Результаты исследования на примере морфина, кодеина, налоксона, налтрексона и налмефена показали, что способ получения трехмерных геометрических структур лигандов опиоидных рецепторов практически не влияет на расчетные значения свободной энергии связывания G, что свидетельствует о возможности использования в вычислительных экспериментах моделей лигандов, построенных in silico. Состояние протонирования молекулы лиганда, напротив, оказывает существенное влияние на величину свободной энергии связывания с ОR, что может отражаться на свойствах этой группы лекарств при изменениях значений рН в организме. При рассмотрении особенностей связывания энантиомеров опиоидов в лиганд-связывающий центр мю-опиоидных рецепторов на примере морфина было показано, что (-)-морфин и (+)-морфин разделяют общий сайт для катионной группы, а не для фенольного гидроксила, как предполагалось ранее. В то же время проведенные исследования показали, что молекулярный докинг только частично позволяет описать фармакологическое действие анальгетиков и их антагонистов. Для ряда веществ, таких как кодеин и синтетический (+)-морфин, в эксперименте in silico имела место переоценка эффективности взаимодействия препарата с ОR, что требует продолжения совершенствования соответствующих расчетных методов и моделей.

25 0